Bezpieczeństwo i skuteczność terapii RNAi dla amyloidozy transtyretyny AD 10

W zakresie dawek aktywnych od 0,15 do 0,5 mg na kilogram, była niewielka zmienność wśród uczestników w każdej grupie dawkowania w najniższych poziomach knockdown transtyretyny oraz w kinetyce supresji i regeneracji. Z punktu widzenia najniższych poziomów transtyretyny i stopnia zahamowania po 28 dniach, odpowiedź pojawiła się na plateau na poziomie 0,3 mg na kilogram, z dodatkową stopniową supresją obserwowaną u jednego uczestnika, który był leczony dawką 0,5 mg na kilogram. Profil bezpieczeństwa związany z tym stopniem aktywności był zachęcający. Jedynym wyraźnym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem RNAi, a nie z placebo, była umiarkowana reakcja związana z infuzją u uczestnika, który otrzymał ALN-TTR02 w dawce 0,5 mg na kilogram. Ta reakcja była zarządzana przez spowolnienie szybkości wlewu. Zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych reakcji związanych z infuzją w badaniu ALN-TTR02, w porównaniu z badaniem ALN-TTR01, było prawdopodobnie związane z zastosowaniem niższych dawek leku i wydłużonego czasu infuzji (60 minut vs. 15 minut) Odnotowano odwracalny spadek poziomu białka wiążącego retinol i witaminy A związanej z knockdownem transtyretyny, co było zgodne z wiązaniem transtyretyny białka wiążącego retinol.37,38 Chociaż transtyretyna odgrywa niewielką rolę w wiązaniu tyroksyny u ludzi, nie zaobserwowano znaczącej zmiany w czynności tarczycy u uczestników z tłumieniem transtyretyny do 94%. Należy ustalić bezpieczeństwo długotrwałej supresji transtyretyny u pacjentów z amyloidozą transtyretynową pod względem jej wpływu na poziom białka wiążącego retinol i krążącą witaminę A. Jednak łagodny kliniczny fenotyp i brak objawów ciężkiego niedoboru witaminy A u myszy z eliminacją TTR lub u ludzi z niedoborem białka wiążącego retinol, którzy mają bardzo niskie poziomy witaminy A w krążeniu41, sugerują, że istnieją mechanizmy transportu witaminy A i tkanek. wychwyt, które są niezależne od białka wiążącego retinol .42
Zdolność ALN-TTR01 i ALN-TTR02 do tłumienia wytwarzania transtyretyny przez wątrobę i zmniejszania poziomu krążenia zarówno zmutowanej, jak i niezmutowanej transtyretyny ma wpływ na leczenie pacjentów z amyloidozą transtyretynową. Wykazano, że transtyretyna pochodząca z wątroby jest białkiem wywołującym chorobę w badaniach nad efektem eliminacji zmutowanej transtyretyny z przeszczepem wątroby u pacjentów z wczesną postacią rodzinnej amyloidotycznej polineuropatii16, 17 oraz z rozwojem amyloidozy u biorców wątroby od pacjentów z rodzinna amyloidotyczna polineuropatia w przeszczepach domino . 43 Ponadto, korzystny efekt obniżenia krążących amyloidogennych prekursorów o ponad 50% wykazano zarówno w amyloidozie wtórnej (AA), jak i amyloidowej (AL) amyloidozie.44,45
Odkrycia te sugerują, że silne, utrzymujące się obniżenie poziomu transtyretyny, które obserwowaliśmy, może złagodzić przebieg choroby u pacjentów z amyloidozą transtyretynową Zdolność ALN-TTR02 do obniżenia zarówno zmutowanych jak i nieumożliwiających białek może również zapewnić dużą przewagę nad transplantacją wątroby, co wpływa na wytwarzanie tylko zmutowanego białka. Konieczne są dalsze badania nad ALN-TTR02 w celu zbadania skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa długotrwałego knockdown transtyretyny u pacjentów z rodzinną amyloidotyczną polineuropatią.
[hasła pokrewne: pracownia emg, łóżka rehabilitacyjne, sklep rehabilitacyjny ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: pracownia emg sklep rehabilitacyjny łóżka rehabilitacyjne