Mutacje BRCA1 w linii germańskiej u kobiet żydowskich i nieżydowskich z rakiem piersi o wczesnym początku ad 6

Mutacje BRCA1 u kobiet z rakiem piersi przed 30 rokiem życia. Siedemdziesiąt do 80 procent mutacji BRCA1 zidentyfikowanych w grupach z rakiem piersi to mutacje nonsensowne lub małe insercje i delecje, które przesuwają ramkę odczytu kodonów, powodując przedwczesne zakończenie białka. , 3-7 Mutacje te powinny być wykrywalne za pomocą analizy PTT, w której nakładające się fragmenty obejmujące cały region kodujący BRCA1 są amplifikowane przez PCR, transkrybowane do mRNA i tłumaczone na białko (Figura 1). Do fragmentów białek poszukiwano nienormalnie skróconych peptydów, wskazujących na przedwczesne zakończenie translacji. Na przykład pacjent 99 miał zarówno skrócony peptyd, jak i oczekiwany fragment białka o pełnej wielkości, co było zgodne z mutacją heterozygotyczną (Figura 1, środkowy panel). W tym przypadku sekwencjonowanie nukleotydowe wykazało delecję dwóch zasad w kodonie 327 w jednym z dwóch alleli BRCA1. Ta mutacja przesunęła ramkę odczytu kodonów i uwzględniła przedwczesne zakończenie łańcucha (Figura 1, dolny panel). W Patencie 364 skrócony produkt białkowy był śledzony do mutacji nonsensownej w kodonie 563 (Tabela 2). Automatyczne sekwencjonowanie regionu kodującego BRCA1
Sekwencjonowaliśmy cały region kodujący BRCA1 u 30 kobiet, które miały raka piersi przed ukończeniem 30 lat (Tabela 2). Oprócz pacjentów 99 i 364, dwaj niepowiązani pacjenci, pacjenci 231 i 253, mieli tę samą mutację, heterozygotyczną delecję dwóch nukleotydów w kodonie 23, która prowadzi do przesunięcia ramki i przedwczesnego zakończenia łańcucha. Mutacja nie została wykryta w teście PTT, ponieważ znajdowała się w pierwszym eksonie kodującym i kodowała peptyd o długości jedynie 39 aminokwasów. Ta mutacja, nazwana 185delAG, została znaleziona u pacjentów z rodzinnym rakiem piersi z towarzyszeniem BRCA1. 23. Stwierdzono również w 1% z 858 próbek od osób pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego żyjących w Stanach Zjednoczonych i Izraelu – rozpowszechnienie zgodne z hipoteza, że mutacja została odziedziczona po wspólnym przodku w tej żydowskiej populacji
Obecność 4 kobiet z określonymi mutacjami BRCA1 (tj. Mutacje powodujące jednoznaczną dezaktywację produktu genowego) wśród 30 kobiet, które miały raka piersi przed 30 rokiem życia, dawała znacznie wyższy odsetek (13 procent, przedział ufności 95 procent, 4 do 31 procent ) niż wartość w 833 obliczona dla ogólnej populacji białej24 (P <0,001). Co zaskakujące, żadna z trzech kobiet z określonymi historiami rodzinnymi raka piersi i tylko jedna z trzech kobiet z obustronnymi guzami nie miała mutacji BRCA1, co wskazuje, że BRCA1 w niektórych przypadkach przyczynia się do genetycznych predyspozycji do raka piersi, ale inne czynniki genetyczne również odgrywają rolę.
Analiza sekwencji nukleotydowej zidentyfikowała również mutację missense u pacjenta 285: substytucję guanozyny dla adenozyny w kodonie 1606, która powoduje substytucję kwasu glutaminowego dla lizyny w przewidywanej sekwencji białka. Mutacja ta nie była obserwowana w rodzinach z rakiem piersi z mutacją BRCA1, ani nie została opisana jako powszechny polimorfizm w populacji ogólnej3-7 (i elektronicznej bazie danych raka piersi). Ten pacjent nie miał krewnych z rakiem piersi, którzy mogliby być przetestowani na zmutowany allel
[hasła pokrewne: padaczka pourazowa, odma podskorna, półpasiec u dzieci zdjęcia ]

Tags: , ,

Leave a Reply

Powiązane tematy z artykułem: odma podskórna padaczka pourazowa półpasiec u dzieci zdjęcia