Bezpieczeństwo i skuteczność terapii RNAi dla amyloidozy transtyretyny AD 4

Pomiary białka wiążącego retinol w surowicy i witaminy A przeprowadzono w Biomnis. Wyjściowe poziomy transtyretyny, białka wiążącego retinol i witaminę A dla każdego pacjenta określono jako średnią z dwóch do trzech pomiarów przed podaniem ALN-TTR01 lub czterech pomiarów przed podaniem ALN-TTR02. Działania niepożądane monitorowano od rozpoczęcia podawania leku do 28 dnia. Monitorowanie bezpieczeństwa obejmowało również oceny hematologiczne, analizy chemiczne krwi i testy funkcji tarczycy.
Oceniliśmy farmakokinetykę osoczową siRNA TTR zawartego zarówno w ALN-TTR01, jak i ALN-TTR02 za pomocą zwalidowanego testu hybrydyzacji opartego na ELISA. Do detekcji i oceny ilościowej siRNA wykorzystano sondę oligonukleotydową (dolna granica oznaczalności, 0,5 ng na mililitr) (Charles River Laboratories) w próbie ALN-TTR01 i test ATTO-Probe-HPLC (dolna granica oznaczalności, 1,0 ng) na mililitr) (Tandem Laboratories) w badaniu ALN-TTR02. Nie uzyskaliśmy danych, które dotyczyłyby kwestii, czy poziomy siRNA TTR w osoczu były proporcjonalne do poziomów siRNA obniżającego transkryptynę wprowadzanych do hepatocytów. Użyliśmy WinNonlin (Pharsight) do określenia szacunków farmakokinetycznych.
Analiza statystyczna
Figura 1. Figura 1. Skuteczność ALN-TTR01 u pacjentów z amyloidozą transtyretynową. Panel A pokazuje średnie geometryczne procentowe stłumienie transtyretyny (TTR) w surowicy (zmniejszenie ekspresji genetycznej) w porównaniu z wartością wyjściową we wskazanych punktach czasowych w okresie 28 dni w grupach pacjentów otrzymujących zwiększone dawki placebo lub ALN-TTR01 , preparat nanocząstek lipidowych zawierający mały interferujący RNA (siRNA) skierowany na zmutowaną i nieumartowaną transtyretynę. Wartości ujemne wskazują na wzrost poziomów knockdown. Gwiazdki wskazują P <0,05 dla porównania pomiędzy grupą otrzymującą 1,0 mg leku na kilogram i grupą placebo, zgodnie z powtarzaną analizą wariancji i testów post hoc. Paski I wskazują 95% przedziały ufności. Panel B pokazuje procentowe obniżenie poziomu transtyretyny w surowicy dla poszczególnych pacjentów leczonych dawką 1,0 mg na kilogram, zgodnie ze stanem mutacji TTR. Panel C pokazuje przebieg czasowy dla supresji transtyretyny, witaminy A i białka wiążącego retinol (RBP) u Uczestnika 50.03, który otrzymał dawkę 1,0 mg na kilogram. Panel D pokazuje korelację między zmutowaną i nieumotywującą transtyretyną we wszystkich punktach czasowych przed i po podaniu leku u czterech pacjentów z mutacją V30M, którzy otrzymali dawkę 1,0 mg na kilogram. Współczynnik determinacji (R2) i wartości P obliczono zgodnie z prostą regresją liniową [podobne: żuraw warsztatowy, rehabilitacja we Wrocławiu, rehabilitacja kręgosłupa ]

Tags: ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: rehabilitacja we Wrocławiu żuraw warsztatowy