Bezpieczeństwo i skuteczność terapii RNAi dla amyloidozy transtyretyny AD 6

Zastosowaliśmy analizę wariancji lub testów Tukeya do analizy poziomów nadir i (log) knockdown (rysunek 2C). Zastosowaliśmy test Cochran-Mantel-Haenszel z korektą ciągłości (dostosowanie dla uczestnika), aby zbadać produkty rozszczepienia w porównaniu do klonów wyrównanych transtyretyną przed i po podaniu leku. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS, wersja 9.3 i oprogramowania R, wersja 2.13.2. Wyniki
Nieosobowe badania prymasów
Region regionu nieulegającego translacji TTR 3 , który był celowany przez siRNA w ALN-TTR01 i ALN-TTR02 jest identyczny u małp cynomolgus i ludzi. U naczelnych innych niż człowiek, które otrzymywały ALN-TTR01 w pojedynczej dawce 1,0 mg na kilogram, średnie procentowe obniżenie transtyretyny na poziomie nadiru (7 dni po podaniu) wynosiło około 50%, a powrót do poziomu podstawowego do 28 dnia (Fig. S2A w dodatkowym dodatku). W przeciwieństwie do tego ALN-TTR02 wykazał poprawę siły działania o czynnik większy niż 10. Zgwałcenia około 75% obserwowano w dniu 7 w dawce 0,1 mg na kilogram i 90% w dniu 14 w dawce 0,3 mg na kilogram, z supresją ponad 70% utrzymującą się w dniu 28 w grupie z dużą dawką.
Aby zbadać, czy działanie ALN-TTR02 zostało utrzymane przy wielokrotnych dawkach, małpy otrzymywały 0,3 mg na kilogram co 4 tygodnie dla pięciu dawek. Kinetyka transkrypcji i odzyskiwania transtyretyny była zasadniczo identyczna po każdej dawce, chociaż stopień supresji transtyretyny w najniższych stężeniach wzrastał wraz z każdą kolejną dawką (odpowiednio 85% i 94% supresji po podaniu dawek i 5), a stopień wyzdrowienia przed zmniejszono podawanie leku (ryc. S2B w dodatkowym dodatku).
Uczestnicy badania
Tabela 1. Tabela 1. Podstawowe cechy uczestników badania. Wyjściową charakterystykę pacjentów z amyloidozą transtyretynową i zdrowych ochotników w dwóch badaniach przedstawiono w Tabeli 1. Wszyscy pacjenci z amyloidozą transtyretynową mieli we wczesnej fazie rodzinną amyloidotyczną polineuropatię, 35 z większością zakwalifikowaną do Portugalii i Szwecji, gdzie choroba jest endemiczna. .6 Najczęstszą mutacją u uczestników była V30M.6-8 Zdrada ochotników nie miała znanej mutacji TTR. Żaden z pacjentów z mutacją V30M nie otrzymał wcześniejszej terapii tafamidis. Wszyscy uczestnicy badania ALN-TTR02 byli mężczyznami, ponieważ protokół wykluczał kobiety w wieku rozrodczym w tym wstępnym badaniu z udziałem zdrowych ochotników. W momencie rozpoczęcia badania stężenie transtyretyny w surowicy było umiarkowanie niższe u pacjentów z amyloidozą transtyretynową niż u zdrowych ochotników, co było zgodne z doniesieniami o niższych poziomach transtyretyny u pacjentów z amyloidozą transtyretynową niż u bezobjawowych nosicieli choroby lub u zdrowych osób.
Skuteczność
ALN-TTR01
Po podaniu pojedynczej dawki ALN-TTR01 nie zaobserwowano znaczących zmian w stosunku do wartości wyjściowych przed leczeniem w zakresie stężenia transtyretyny w surowicy, w porównaniu z grupą placebo, w dawkach 0,01 do 0,7 mg na kilogram
[patrz też: wkładki ortopedyczne, rehabilitacja kręgosłupa, zabiegi rehabilitacyjne ]

Tags: ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: wkładki ortopedyczne zabiegi rehabilitacyjne