Bezpieczeństwo i skuteczność terapii RNAi dla amyloidozy transtyretyny AD 8

Maksymalne wartości knockdown transtyretyny dla uczestników otrzymujących 0,15 mg, 0,3 mg i 0,5 mg na kilogram wynosiły odpowiednio 85,7%, 87,6% i 93,8%. Średnie wartości nadir w dawkach 0,15 mg i 0,3 mg na kilogram wynosiły 82,3% (przedział ufności 95 [CI], 67,7-90,3) i 86,8% (przedział ufności 95%, 83,8 – 89,3); te nadiry wykazywały niewielką zmienność wśród uczestników, gdy analizowano je jako bezwzględne poziomy transtyretyny lub procentowe knockdown transtyretyny i były wysoce znaczące w porównaniu z placebo (P <0,001) (Figura 2C). Pojawił się stopień powalenia w celu określenia czasu trwania supresji, ze średnimi redukcjami w dniu 28 wynoszącym 56,6% (95% CI, 11,6 do 78,7) i 67,1% (95% CI, 45,5 do 80,1) dla uczestników otrzymujących 0,15 mg i 0,3 mg na kilogram, odpowiednio, i 76,8% redukcji w dniu 28 dla pojedynczego pacjenta otrzymującego 0,5 mg na kilogram. Stłumienie transtyretyny obserwowane u ludzi w dawce 0,3 mg na kilogram było praktycznie identyczne jak obserwowane u naczelnych innych niż człowiek przy tym samym poziomie dawki (Fig. S2C w dodatkowym dodatku). Te redukcje transtyretyny przez ALN-TTR02 korelują ze zmianami poziomu białka wiążącego retinol i witaminy A (ryc. S3 w dodatku uzupełniającym). Aby dodatkowo wykazać specyficzność działania ALN-TTR02, transtyretynę mierzono także w grupie zdrowych ochotników w fazie próby ALN-PCS, która zawiera siRNA skierowany na PCSK9 29 (cel obniżania cholesterolu), który jest sformułowany w tym samym typie nanocząstki lipidowej, stosowanej w ALN-TTR02. Pojedyncza dawka 0,4 mg ALN-PCS na kilogram (tak zwany kontrolny siRNA) nie miała wpływu na transtyretynę (Figura 2A i 2C), która wykazała, że wpływ ALN-TTR02 na transtyrenyl był spowodowany specyficznym celowaniem przez siRNA a nie niespecyficzny efekt formulacji nanocząsteczek lipidowych.
Tabela 2. Tabela 2. Wykrywanie produktu cięcia RNA transtyretyny Messenger u trzech uczestników otrzymujących 0,3 mg ALN-TTR02 na kilogram. Uzyskaliśmy dodatkowe dowody na poparcie specyfiki i mechanizmu działania efektu farmakodynamicznego ALN-TTR02 przy użyciu testu 5 RACE (szybka amplifikacja komplementarnych końców DNA) 28, 29 na próbkach krwi pobranych od uczestników otrzymujących dawkę 0,3 mg na kilogram w celu wykrycia przewidywanego produktu cięcia mRNA TTR w krążącym pozakomórkowym RNA (szczegółowe informacje znajdują się w części Metody w dodatkowym dodatku). MRNA TTR wykryto zarówno w próbkach z predyklą, jak i w próbkach otrzymanych 24 godziny po podaniu leku. Zgodnie z mechanizmem RNAi przewidywany produkt cięcia mRNA był nieobecny w próbkach predestynujących i obecny w próbkach po dawce u wszystkich trzech uczestników (tabela 2).
Bezpieczeństwo i farmakokinetyka
Tabela 3
[więcej w: polcortolon, przeszczep chondrocytów, maszyny pakujące ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: maszyny pakujące polcortolon przeszczep chondrocytów